El grupo del profesor Juan Pedro Bolañoscoordina un trabajo de investigación en la Universidad de Salamanca que, encolaboración con el Dr. Giovanni Marsicano (Burdeos), permite identificar elmecanismo bioquímico responsable de la interacción social.
La sociabilidad es un tipo decomportamiento de enorme sofisticación que nunca se había estudiado desde unaperspectiva bioquímica. En el trabajo que Bolaños y Marsicano publican hoy enla revista Nature, realizado en ratón, se desvela que las mitocondrias de losastrocitos coordinan una compleja red de señales moleculares que permite a lasneuronas modular la interacción social.
Bolaños lleva varios años investigando laimportancia del metabolismo energético de los astrocitos en la funcionalidadneuronal y el comportamiento del organismo. Así, su grupo ha permitidodescifrar que los astrocitos, un tipo de células nerviosas no neuronales muyabundante en nuestro cerebro, pero de función bastante desconocida, son claveen el control del metabolismo cerebral y la actividad neuronal. Mediante suparticipación en el metabolismo energético, los astrocitos ejercen un finocontrol de nuestro cerebro y, por tanto, de nuestro organismo. En concreto, lasmitocondrias, pequeños orgánulos que prácticamente todas las células de nuestroorganismo poseen en su interior para fabricar la energía necesaria pararealizar sus funciones, modulan su eficacia energética mediante la disposiciónestructural de unos componentes proteicos presentes en su interior denominadosglobalmente cadena respiratoria mitocondrial. Bolaños había identificadoanteriormente que las mitocondrias de los astrocitos ordenan su cadenarespiratoria mitocondrial de una manera muy particular que les permite serineficientes energéticamente, pero altamente eficaces en la formación de lasmoléculas denominadas especies reactivas de oxígeno (ROS). Gracias a estadisposición estructural de la cadena respiratoria mitocondrial que producegrandes cantidades de ROS, los astrocitos mantienen activa la compleja red decircuitos neuronales necesaria para el equilibrio funcional de nuestro cerebro.
De forma paralela e independiente, elgrupo de investigación del Dr. Giovanni Marsicano, del INSERM en Burdeos, habíaidentificado previamente que las mitocondrias de las células cerebralespresentan unas proteínas que actúan como receptores de cannabinoides, es decir,que reciben o advierten de la presencia de estos compuestos, tanto si sonendógenos (producidos por nuestro organismo) como exógenos (consumidos). Así,además de fabricarse de forma endógena por nuestro organismo, los cannabinoidesconstituyen un amplio y complejo grupo de moléculas derivadas de la plantaCannabis sativa (marihuana). Es más, Marsicano descubrió que la activación delos receptores cannabinoides presentes en la mitocondria causa unasalteraciones moleculares que, en principio, podrían estar alterando laeficiencia energética y, por ende, la formación de ROS que Bolaños habíadescubierto en los astrocitos. Bolaños contactó con Marsicano para proponerleuna colaboración consistente en intentar descifrar si la interacción de loscannabinoides con sus receptores mitocondriales en los astrocitos afectaría ala compleja red de señalización que permite la funcionalidad neuronal y, portanto, del organismo. Esta posibilidad, que nunca se había estudiadoanteriormente, podría evidenciar que las mitocondrias de los astrocitos,gracias a la participación de los receptores cannabinoides allí presentes,coordinarían complejas funciones cerebrales responsables de nuestrocomportamiento.
De esta forma, ambos grupos de investigacióndeciden colaborar para coordinar de forma armonizada un complejo estudioencaminado a demostrar esta hipótesis. Esta investigación fue realizada en elInstituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG), centro mixto Universidad deSalamanca-CSIC al que, junto al Instituto de Investigación Biomédica deSalamanca (IBSAL), Bolaños forma parte. El trabajo se financió principalmentepor un proyecto que Bolaños obtuvo de los National Institutes ofHealth-National Institutes of Drug Abuse (NIH-NIDA), de los Estados Unidos deAmérica. También se cofinanció con fondos obtenidos de la Agencia Estatal deInvestigación y del Instituto de Salud Carlos III, organismos dependientes delMinisterio de Ciencia e Innovación. La mayoría del trabajo bioquímico la realizóel Dr. Daniel Jiménez-Blasco, investigador postdoctoral financiado por elCentro en Red de Fragilidad y Envejecimiento (CIBERFES, Instituto de SaludCarlos III) en el grupo de Bolaños, y participaron de forma muy decisiva otrosinvestigadores del grupo de Marsicano, entre los que destaca el Dr. ArnauBusquets-García (ahora en el Instituto de Investigaciones Médicas Hospital delMar de Barcelona) y el Dr. Étienne Hébert-Chatelain (ahora en la Universidad deMoncton de Canadá), encargados del estudio del comportamiento social y quecomparten con Daniel Jiménez-Blasco la primera autoría del artículo publicadoen Nature.
Se administró el principal componentepsicoactivo del Cannabis sativa, delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) en ratonesmodificados genéticamente para que fueran, o no, sensibles a los efectos delTHC en las mitocondrias de los astrocitos. Se observó que este tratamientodesencadenó un efecto compatible con insociabilidad en los ratones normales,pero no en los que eran insensibles a los efectos del THC. Dado que la falta deinteracción social es uno de los efectos secundarios del consumo abusivo decannabis, se creyó oportuno desenmarañar el proceso completo de señalizaciónmolecular responsable de este fenómeno. Así, se descubrió que la cadena respiratoriamitocondrial de las mitocondrias de los astrocitos sufría una importantevariación en su organización estructural que les impedía producir altascantidades de ROS. En concreto, se demostró que la activación de los receptorescannabinoides (concretamente, los del subtipo 1) de las mitocondrias de losastrocitos por la administración de THC promovía la destrucción parcial de unode los componentes más importantes de esta cadena (el complejo I), responsablede la mayoría de los ROS que generan las mitocondrias. La consecuentedisminución de estos ROS produjo la desactivación de una proteína que actúacomo sensor de ROS (HIF1 o hipoxia-inducible factor) que mantiene activa la víametabólica denominada glucolisis. Por tanto, la desactivación de HIF1 hizodescender la glucolisis, que es muy importante para los astrocitos,repercutiendo en una bajada de la liberación al espacio extracelular de uno delos productos finales de esta vía metabólica: el lactato. En condicionesnormales, el lactato que producen los astrocitos se utiliza por las neuronasvecinas para obtener la energía necesaria para mantener la neurotransmisión. Eneste trabajo se demuestra que el declive del suministro de lactato de losastrocitos a las neuronas que desencadena la administración de THC produce, enlas neuronas, estrés redox, es decir, un aumento dañino de ROS por susmitocondrias. Este estrés redox causa una disfunción en la neurotransmisión y,por tanto, en determinados circuitos neuronales, ocasionando la pérdida desociabilidad en los ratones.
Estos hallazgos son muy relevantes enBiología por diferentes razones. Así, suponen la primera demostración directade que uno de los efectos conductuales secundarios del abuso de cannabis (porejemplo, el deterioro social) se debe a una alteración del metabolismoenergético cerebral. Por otro lado, revelan que las mitocondrias de un tipoespecífico de células nerviosas no neuronales (los astrocitos) coordinan unacompleja red de señales que les permite comunicarse con las neuronas paracontrolar funciones conductuales complejas como es la sociabilidad. Además, eldesciframiento de una vía molecular de señalización tan compleja ofrecenumerosas oportunidades farmacológicas de investigación en el futuro paraintentar paliar los efectos secundarios negativos causados por el usoterapéutico del cannabis.